Бросил школу в 14 лет, чтобы стать боксером, и позднее выиграл любительский чемпионат Калифорнии в легком весе (в 1945 в результате скандальной драки «уложил» в больницу актера Эррола Флинна).
25 сентября 1933 года Хьюстон, находясь за рулем своей машины, сбил женщину, которая скончалась от полученных травм. Босс студии Metro-Goldwyn-Mayer Луис Б. Майер заплатил взятку в размере около 400 000 долларов для того, чтобы замять уголовное дело и не допустить его огласки в печати. В результате Хьюстон вынужден был уехать в Европу, где зарабатывал уличным пением в Лондоне, ночуя в Гайд-Парке, позднее изучал живопись в Париже.
Джон Хьюстон — сын актера Уолтера Хьюстона и отец актрисы Анжелики Хьюстон. Хьюстоны стали первой голливудской династией, удостоенной «Оскаров» в трех поколениях, причем и Уолтер, и Анжелика Хьюстоны получили свои награды за роли, сыгранные в фильмах Джона Хьюстона.
Скончался от осложнений после сердечного приступа.