Чтобы вжиться в роль Тулуз-Лотрека из «Мулен Руж», Джон Легуизамо на сцене хлестал абсент, а после съемок носился по ночным клубам. Кроме того, актеру пришлось отбиваться от ухаживаний акробаток-лилипуток, статисток картины.
Кстати, именно после инцидента в метро школьный учитель математики порекомендовал Легуизамо пойти на конкурс эстрадных юмористов. Джон записался в актерскую школу при театре Showcase.
Легуизамо два года занимался кунг-фу с Яном Минем, который учил Уэсли Снайпса, Бьорк и Дженнифер Лопес.
В 90-е годы Легуизамо был женат на малоизвестной актрисе Йельбе Осарио, а после развода стал мужем Джастин Морер, агента по недвижимости.
Родился в семье пуэрториканца Лукаса Легуизамо и колумбийки Аллегры Легуизамо. Дед по отцовской линии был итальянского происхождения, а по материнской — ливанского.