Настоящее имя писателя — Сэмюэль Лэнгхорн Клеменс.
Единственный сын Твена, Лэнгдон Клеменс, умер в 1,5 года от дифтерии. Его дочери — актриса Оливия Сюзан Клеменс (1872−1896), умерла от менингита, певица Клара Лангон Клеменс (1874−1962) и Жан Ламптон Клеменс (1880−1909) страдала от эпилепсии.
Его отец умер от пневмонии, когда писателю было 11 лет.
Был шестым ребёнком из семи детей в семье. Четверо из его братьев и сестёр умерли ещё в детстве.
Родился в семье торговца, Джона Маршала Клеменса и Джены Ламптон Клеменс.