Ее отец работал агентом по продаже кондиционеров, а мать вела домашнее хозяйство. Семья была многодетной: Мишель росла со старшим братом Риком и младшими сестрами Диди и Лори.
После уроков она посещала занятия по театральному искусству, но это было скорее отдушиной, и Мишель тогда не думала всерьез о профессии актрисы.
У Мишель Пфайффер есть двое детей от второго брака с Дэвидом Э. Келли, дочь и сын — Клаудиа Роуз Келли (род. в марте 1993, приёмная) и Джон Генри Келли (род.05.08.1994).
Одним из ее хобби был серфинг, и он же был одной из причин хронических прогулов в школе.
Её отец имел нидерландское, немецкое и ирландское происхождение, мать — шведское и швейцарское.