11 сентября 2001 года Сет должен был оказаться на борту самолета, врезавшегося во Всемирный Торговый Центр, но опоздал на рейс.
Окончил «Дизайнерскую школу Род Айленда» (Rhode Island School of Design), получив степень бакалавра в области изобразительных искусств.
Его мать, Энн Перри, работала в приемной комиссии колледжа Kent School, а его отец, Рональд Милтон Макфарлейн, — преподавателем в этом же колледже.
Рэйчел Макфарлейн — младшая сестра Сета.
МакФарлейн имеет шотландские, ирландские, английские, валлийские и частично канадские корни. Среди его предков был Уильям Брюстер — один из отцов-пилигримов — первых поселенцев, которые в 1620 году прибыли на корабле «Мэйфлауэр» для создания новой колонии в Северной Америке.